Como é fabricada a toxina botulínica: da bactéria ao frasco liofilizado
A toxina botulínica é uma das substâncias mais tóxicas conhecidas por unidade de massa. Mesmo assim, chega ao consultório em frasco de vidro, em pó, com potência medida lote a lote. O caminho entre a bactéria e o frasco explica duas coisas que o profissional sente na prática: por que as unidades não se convertem entre marcas e por que fabricantes diferentes falam em "pureza" de jeitos diferentes.
1. Fermentação
Tudo começa com o cultivo do Clostridium botulinum em meio de cultura, em ambiente sem oxigênio (anaeróbio) e controlado. Para a toxina tipo A, a cepa clássica é a Hall A, citada nas bulas de Botox, Botulift e Botulim.
A bactéria produz a toxina junto com proteínas acessórias, formando um complexo.
2. Purificação
A toxina é extraída do caldo de cultura por uma série de precipitações ácidas, até chegar a um complexo cristalino de alto peso molecular (neurotoxina + hemaglutininas e não-hemaglutininas). A cristalização da toxina tipo A foi obtida pela primeira vez em 1946, por Edward Schantz e colaboradores.
Aqui os fabricantes se separam:
- A Merz acrescenta etapas que removem as proteínas complexantes e isolam a neurotoxina de 150 kDa (Xeomin). Veja por que o Xeomin não precisa de geladeira.
- A Daewoong descreve um processo próprio chamado "Hi-Pure" (Nabota).
- Medytox, Hugel, Allergan e Ipsen têm processos proprietários, com diferenças de cepa, meio de cultura e método de purificação.
3. Formulação
A toxina purificada recebe estabilizantes. Albumina humana aparece em todas as marcas registradas no Brasil. O resto varia: cloreto de sódio (Botox, Botulift, Letybo, Nabota), lactose (Dysport), sacarose (Xeomin).
4. Liofilização
Na maioria das marcas, a solução é envasada em frascos-ampola e liofilizada: congelada e seca a vácuo. O resultado é o pó que o profissional reconstitui. Todas as marcas registradas no Brasil são liofilizadas.
Lá fora já existem toxinas líquidas prontas para uso, como Alluzience (Ipsen) e Relfydess (Galderma), que pulam essa etapa. Nenhuma tem registro confirmado na Anvisa até o fechamento deste texto.
5. Ensaio de potência
Cada lote é titulado em unidades. O padrão histórico é o bioensaio de DL50 em camundongos: 1 unidade é a dose que mata metade de um grupo de camundongos no teste do fabricante.
Por pressão ética e regulatória, surgiram ensaios em células. Em 2011, a FDA aprovou o ensaio de potência baseado em células (CBPA) da Allergan para o Botox, substituindo o teste em animais para esse produto. Ensaios celulares também foram validados para o Dysport, em pó e líquido. (fonte: Replacement of the Mouse LD50 Assay, abobotulinumtoxinA)
Como cada fabricante calibra a unidade com o próprio ensaio, a unidade de uma marca não equivale à de outra. É a origem da regra explicada em o que significa UI na toxina.
6. Controle de qualidade
Antes da liberação, cada lote passa por testes de potência, pureza, esterilidade, conteúdo proteico e estabilidade (estudos conforme as diretrizes ICH). A estabilidade aprovada é o que define a temperatura e a validade da bula.
Biossegurança: produção sob controle
Nos EUA, a toxina botulínica e o C. botulinum constam da lista de select agents de biossegurança. A produção fica restrita a instalações habilitadas, sob controle regulatório pesado.
Na Coreia do Sul, que virou um dos maiores polos do setor, a autoridade sanitária (MFDS) revogou em 2020 licenças do Meditoxin (Medytox) por uso de matéria-prima não aprovada e falsificação de dados de teste, e moveu ações contra fabricantes por vendas sem aprovação de liberação de lote. O caso seguiu nos tribunais coreanos. (fonte: Korea Biomedical Review)
Perguntas frequentes
De onde vem a toxina botulínica usada em estética?
Da fermentação controlada do Clostridium botulinum, em geral da cepa Hall A, seguida de purificação, formulação e liofilização.
Por que a toxina vem em pó?
Porque é liofilizada para ganhar estabilidade. O profissional reconstitui com o diluente indicado na bula antes de aplicar.
Ainda se usa teste em camundongos?
O bioensaio de DL50 é o padrão histórico. Alguns produtos já trocaram por ensaio em células, como o Botox desde 2011 nos EUA.
Por que marcas diferentes têm unidades diferentes?
Cepa, purificação, formulação e ensaio de potência variam entre fabricantes. Cada um calibra a própria unidade.
Resumo
Fermentação, purificação, formulação, liofilização e titulação lote a lote: cada etapa tem variações de fabricante, e o resultado são produtos com a mesma molécula ativa e unidades próprias. Na outra ponta da cadeia, o que conta é o frasco chegar com a potência que saiu da fábrica. Veja a toxina botulínica da Starlog e fale com a equipe no WhatsApp.
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